Ką mes žinome apie pirmąjį Rusijos vaistą nuo koronaviruso?

2024 Autorius: Malcolm Clapton | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-12-17 04:04

„Avivavir“tabletes į ligonines planuojama pristatyti birželį.

Pirmasis Rusijos vaistas nuo koronavirusinės ligos Avifavir gavo Sveikatos apsaugos ministerijos patvirtinimą. Vaisto kūrėjas žada, kad pirmąsias savo vaisto partijas į ligonines išsiųs birželio 11 dieną. Išsiaiškiname, iš kur atsirado šios geltonos tabletės, kokiu principu vaistas veikia, kokius klinikinius tyrimus jis jau patyrė ir ar galima tvirtai teigti, kad turime vaistų nuo COVID-19.

Iš kur tai atsirado

Avifaviras yra prekinis rusiško vaisto pavadinimas, kurį sukūrė Rusijos tiesioginių investicijų fondas (RDIF) ir įmonių grupė „ChemRar“. Tačiau veiklioji vaisto medžiaga nebuvo išrasta Rusijoje.

Jo tarptautinis nepatentuotas pavadinimas yra favipiraviras. Jį sukūrė Japonijos įmonės „Toyama Chemical“, korporacijos „FUJIFILM Pharmaceuticals“dukterinės įmonės, darbuotojai.

Pagal savo cheminę struktūrą favipiraviras yra 6-fluor-3-okso-3, 4-dihidropirazin-2-karboksirūgšties arba pirazinkarboksamido darinys. Cheminės bibliotekos patikrinimo metu „Toyama“darbuotojai išsiaiškino, kad ši medžiaga gali turėti aktyvumo prieš gripo virusą: patekęs į virusu užkrėstas ląsteles, favipiraviras virsta aktyvuota forma, kuri slopina svarbaus viruso fermento RNR aktyvumą. priklausoma RNR polimerazė.

Jei RNR polimerazė yra išjungta, gripo virusai praranda gebėjimą spausdinti savo genetinę medžiagą, RNR, užkrėstose ląstelėse. Dėl to sustoja jau į ląsteles patekusio viruso gamyba. Tai ir yra vaisto išskirtinumas – dažniausiai antivirusiniai vaistai gali tik užkirsti kelią virusų patekimui į ląsteles.

Nuo RNR priklausomos RNR polimerazės yra ne tik gripo virusuose, bet ir visuose RNR virusuose. Be to, RNR polimerazės katalizinis domenas – taip vadinama molekulės dalis, kurios dėka fermentas iš esmės gali veikti – visuose RNR virusuose yra struktūrizuotas vienodai. O kadangi favipiraviras jungiasi būtent su RNR polimerazės kataliziniu domenu, japonai turėjo pagrindo laikyti šią medžiagą plataus spektro antivirusine medžiaga.

„Toyama“darbuotojai užregistravo favipiravirą „Avigan“prekės pavadinimu ir pradėjo tirti daug žadančio vaisto poveikį RNR virusams, pradedant nuo A ir B gripo virusų iki Ebolos. Rezultatai buvo įvairūs. Pavyzdžiui, kalbant apie Ebolos virusą, paaiškėjo, kad vaistas veikė beždžiones, tačiau vartojant žmones, rezultatas nebuvo labai įspūdingas. Viena vertus, 73 pacientų iš Gvinėjos, vartojusių favipiravirą, mirtingumas buvo mažesnis nei pacientų, kurie buvo išbandyti kitais būdais. Kita vertus, skirtumas nebuvo toks didelis – 42,5 proc., palyginti su 57,8 proc. – todėl negalima garantuoti, kad tai nėra tik atsitiktinis skaičiavimo artefaktas, nes pacientų imtis buvo labai maža. Tačiau Gvinėjos vyriausybė patvirtino šį vaistą kaip standartinį gydymą nuo Ebolos viruso.

Vaisto tėvynėje, Japonijoje, „Avigan“pavyko tik 2014 m. – ir tik prieš naujus gripo viruso atmainas. Avigan nebuvo naudojamas nuo sezoninio gripo.

Be to, vaistas buvo patvirtintas ne tik nuo „naujojo“gripo, bet tik tais atvejais, kai esami antivirusiniai vaistai buvo neveiksmingi – tai yra kraštutiniu atveju. Per šešerius metus nuo patvirtinimo momento tokia situacija nebuvo susidariusi nė karto, todėl tikros gripo epidemijos kontekste vaistas nebuvo vartojamas.

Peržiūrėjus 29 klinikinius tyrimus (4299 dalyviai), iš kurių šeši buvo 2 ir 3 fazės tyrimai (jau vertinamas vaisto veiksmingumas), nustatyta, kad favipiraviras „pasirodė palankus saugumo profilis“ir sukelia 0,4 procento rimtų šalutinių poveikių. Nepaisant to, vis dar išlieka problemų dėl vaisto saugumo.

Japonijos mokslininkai, tyrę vaisto vartojimo nuo sunkaus gripo perspektyvas, pabrėžė, kad Avigan draudžiama vartoti nėščioms moterims: vaistas turėjo teratogeninį ir embriotoksinį poveikį gyvūnams. Kitos galimos problemos yra sumažėjęs apetitas, pykinimas, vėmimas, padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje (hiperurikemija) ir kepenų pažeidimas.

Favipiraviras ir COVID-19

2020 m. kovo mėn. Nacionalinio biotechnologijų plėtros centro, kuris yra Kinijos sveikatos apsaugos ministerijos dalis, direktorius Zhang Xinmin sakė, kad favipiraviras „pasirodė gerą klinikinį veiksmingumą kovojant su nauja koronavirusine liga (COVID-19). Pagal bent vieną atvirą, neatsitiktinių imčių tyrimą, 35 Kinijos pacientai, sergantys koronavirusine liga, vartoję favipiraviro (tyrime nenurodyta, apie kokį vaistą kalbama – originalų Avigan ar kinišką vaistą su ta pačia veikliąja medžiaga), greičiau pasveiko ir nukentėjo. mažiau nuo komplikacijų nei 45 pacientai, gydyti kitais vaistais (lopinaviru ir ritonaviru).

Vaisto veiksmingumas nuo COVID-19 šiuo metu vertinamas klinikiniuose tyrimuose Japonijoje. Balandžio 9 d. FUJIFILM paskelbė apie antrojo Avigan klinikinių tyrimų etapo, kuris vyks Jungtinėse Valstijose, pradžią, kuriame dalyvaus 50 koronavirusine liga sergančių pacientų. Kai kuriais užsienio duomenimis, balandžio-gegužės mėnesiais favipiraviras buvo išbandytas dar 16 klinikinių tyrimų, tačiau nėra nė vieno užbaigto klinikinio tyrimo, kuris parodytų, kad favipiraviras ar Avigan būtų veiksmingi prieš koronavirusinę ligą.

Rusijos narkotikas

Bet kurį vaistą sudaro veiklioji medžiaga ir užpildas (pabaigta vaisto forma). Rusijos antivirusiniame vaiste yra ta pati veiklioji medžiaga kaip japoniškame vaiste – tai yra 200 miligramų favipiraviro vienoje tabletėje. Kaip pokalbyje su „N + 1“nurodė Rusijos tiesioginių investicijų fondo atstovas Arsenijus Palaginas, rusiško vaisto užpildas yra savas. Instrukcijose teigiama, kad pagalbinės medžiagos yra mikrokristalinė celiuliozė, natrio kroskarmeliozės, koloidinis silicio dioksidas, magnio stearatas ir povidonas K-30. Originalios japoniškos Avigan patentinės apsaugos laikotarpis baigėsi 2019 m., todėl vaistas gali būti laikomas legaliai pagamintu generiniu.

Rusijos klinikiniai Avifavir tyrimai taip pat dar nebaigti. Atliktas tik pirmasis ir antrasis daugiacentrio atsitiktinių imčių tyrimo etapai, patvirtina pašnekovas „N + 1“iš RDIF. Pirmajame etape dalyvavo 60 žmonių – 20 iš jų buvo įtraukti į kontrolinę grupę, kuri buvo gydoma standartiniais metodais. Duomenys apie tiriamųjų amžiaus sudėtį ir būklės sunkumą nebuvo atskleisti.

Štai ką patys kūrėjai praneša apie šių testų rezultatus:

• naujų šalutinių poveikių, be tų, kuriuos japonai užfiksavo prieš daugelį metų, jie neatskleidė;
• po keturių gydymo dienų 65 procentams tiriamosios grupės žmonių koronaviruso testas buvo neigiamas (kontrolinėje grupėje tokių atvejų buvo apie 30 procentų);
• po trijų dienų 68 procentai eksperimentinės grupės žmonių grįžo į normalią temperatūrą (kontrolinėje tai įvyko šeštą dieną).

Sveikatos apsaugos ministerija patvirtino trečiojo Avifavir tyrimų etapo pradžią 2020 m. gegužės 1 d. Šiame etape, Valstybinio vaistų registro interneto svetainės duomenimis, iš viso turės dalyvauti 390 asmenų. Tie patys duomenys rodo, kad favipiravirą tiria dar dvi Rusijos bendrovės: „Drugs Technology“(priklauso R-Pharm grupei) ir „Promomed“. Abi bendrovės pradėjo bandymus gegužės pabaigoje.

Nors bandymai nebaigti ir žinomi tik daliniai veiksmingumo duomenys, Sveikatos apsaugos ministerija leido registruoti vaistą anksčiau laiko – pagal pagreitintą procedūrą, priimtą pagal RF vyriausybės 2020 m. balandžio 3 d. nutarimą Nr. 441. Šiame potvarkyje nurodyta, kad „apžiūrų apimties mažinimas“yra leistinas „esant ekstremalios situacijos atsiradimo ir pašalinimo grėsmei“.

Tad pirmąsias tablečių partijas gamintojas jau žada į ligonines atgabenti kitos savaitės pabaigoje.

Vaisto instrukcijose rašoma, kad jis „parengtas remiantis ribotu klinikinių duomenų kiekiu apie vaisto vartojimą ir bus papildytas, kai atsiras naujų duomenų“. Tačiau kontraindikacijos jau nustatytos. Kaip ir japonų Avigan atveju, tai yra nėštumo planavimas, nėštumas ir žindymo laikotarpis - generinis vaistas taip pat gali turėti teratogeninį poveikį. Pacientai, sergantys podagra ir hiperurikemija, turėtų vartoti vaistą atsargiai. Be to, rusiško generinio vaisto kontraindikacijų sąrašą papildė padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, amžius iki 18 metų, sunkus kepenų ir inkstų nepakankamumas.

Vaistas į vaistines nebus pristatomas: pagal instrukcijas vaistas gali būti vartojamas tik ligoninėse.

Kas yra esmė

Avifaviras yra generinis Favipiraviro vaistas, turintis aiškų veikimo mechanizmą ir šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai Rusijoje ir užsienyje.

Tarpinių klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad vaistas yra perspektyvus: remiantis kūrėjų teiginiais, buvo galima nustatyti gydomąjį poveikį tais nedideliais mėginiais, kuriuos pavyko išbandyti. Tačiau kol klinikiniai tyrimai nebus baigti ir jų rezultatai nebus paskelbti recenzuojamuose tarptautiniuose žurnaluose, negalime būti visiškai tikri, kad Avifavir tikrai padeda kovoti su koronavirusine liga. Vaisto kūrėjo ChemRar spaudos tarnyba šio teksto publikavimo metu neatsakė į N + 1 klausimus.

Dabar mes neturime vaistų, kurie tikslingai ir veiksmingai veiktų prieš SARS – CoV – 2 virusą. Visi pretendentai į šį titulą dabar yra medžiagos, žinomos iki naujojo koronaviruso atsiradimo, kurios klinikiniuose tyrimuose (kurie tik prasidėję) nuolat rodė tam tikrą teigiamą poveikį su tam tikrais apribojimais. Šiuo metu jų yra du.

Pirmasis yra Remdesivir, kuris pirmuosiuose puslapiuose pasirodė gegužę – vaistas, kuris dar prieš COVID-19 epidemiją buvo skirtas kitai koronavirusinei infekcijai – Artimųjų Rytų kvėpavimo sindromui (MERS) – gydyti. Amerikos reguliavimo institucija patvirtino klinikinį Remdesivir naudojimą nelaukdama oficialios vaistų tyrimų pabaigos – preliminariais tyrimų duomenimis, medicinos pareigūnai įtikino stabilų poveikį. Ši situacija buvo palyginta su ankstyva AZT, pirmojo vaisto nuo ŽIV, registracija.

Tuo pačiu metu Remdesivir niekada nepretendavo į „sidabrinės kulkos“statusą: tyrimai rodo, kad žmonėms, turintiems sunkių simptomų – kuriems reikalinga dirbtinė plaučių ventiliacija, ji negali padėti, o tiems, kuriems simptomai yra lengvesni, sutrumpina vėdinimo laiką. susirgti keturiomis dienomis. Daugelis kitų poveikių, pavyzdžiui, mirtingumo nuo ligos sumažėjimas, palyginti su kitais vaistais, šių tyrimų metu nebuvo statistiškai reikšmingi. Remdesivir tyrimų pavyzdys, apie kurį gegužės pabaigoje pranešė New England Journal of Medicine, buvo 1059 žmonės.

Elena Verbitskaya Sankt Peterburgo valstybinio medicinos universiteto, pavadinto akademiko I. P. Pavlovo, Biomedicininės statistikos katedros vedėja.

60 dalykų – tai daug ar mažai?

Tiriamųjų skaičius, reikalingas vaisto veiksmingumui patikrinti, apskaičiuojamas naudojant specialias formules, kuriose atsižvelgiama į daugybę kintamųjų: pavyzdžiui, rodiklių, į kuriuos turėtų būti atsižvelgta, charakteristikas, jų paplitimą, nukrypimo nuo kontrolinės grupės rodikliai, kurie bus laikomi kliniškai reikšmingais.

Priskiriami rodikliai, į kuriuos bus atsižvelgiama atliekant bandymus. Pagrindinis iš jų, kaip taisyklė, yra mirtingumas. Kvėpavimo takų infekcijų atveju naudojami integraliniai rodikliai, kuriuose atsižvelgiama, pavyzdžiui, į karščiavimo dienų skaičių, intensyviosios terapijos ar reanimacijos skyrių, mechaninės ventiliacijos laiką, kosulį. Visi jie pagal tam tikrą formulę paverčiami taškais, o tada eksperimentinės grupės taškai lyginami su kontrolinės grupės taškais.

Kai kuriems tyrimams pakaks 20 dalykų. Kai kuriems 2000 neužtenka.

Mažų grupių bandomieji tyrimai gali būti atliekami prieš klinikinius tyrimus. Neretai pasitaiko atvejų, kai kelių dešimčių žmonių grupei aptiktas poveikis vėliau „išnyksta“didelėmis grupėmis.

Favipiraviras, kaip ir Remdesivir, iš pradžių nebuvo sukurtas kaip priemonė konkrečiai nuo naujojo koronaviruso. Vaistas prieš daugelį metų – tiek, kad jo patentas jau pasibaigęs – buvo pritaikytas gripo gydymui (griežtai naujiems virusams, o ne sezoninėms ligoms) ir išbandytas prieš Ebolos ir Zikos virusus.

Taip, Rusijos tyrėjams, atrodo, pavyko užfiksuoti jo naudojimo poveikį COVID-19 gydymui, tačiau kol kas apie nedidelę 60 žmonių imtį nėra išsamios informacijos apie atrankos būdus ir jų sudėtį.

Taigi, atrodo, kad turime tabletes. Ir norint įsitikinti, kad tai tikrai vaistas, teks šiek tiek palaukti.

Koronavirusas. Užsikrėtusiųjų skaičius:

243 093 598

pasaulyje

8 131 164

Rusijoje Žiūrėti žemėlapį