„Svarbiausia gyvybei – mirtis“: interviu su epigenetiku Sergejumi Kiseliovu

2024 Autorius: Malcolm Clapton | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-12-17 04:04

Apie peles, gyvenimo pratęsimą ir aplinkos poveikį mūsų genomui ir žmonijos ateičiai.

Sergejus Kiselevas – biologijos mokslų daktaras, Rusijos mokslų akademijos Vavilovo bendrosios genetikos instituto profesorius ir Epigenetikos laboratorijos vadovas. Viešose paskaitose jis pasakoja apie genus, kamienines ląsteles, epigenetinio paveldėjimo mechanizmus ir ateities biomediciną.

Lifehacker kalbėjosi su Sergejumi ir išsiaiškino, kaip aplinka veikia mus ir mūsų genomą. Taip pat sužinojome, kokį biologinį amžių mums priskiria gamta, ką tai reiškia žmonijai ir ar epigenetikos pagalba galime prognozuoti savo ateitį.

Apie epigenetiką ir jos įtaką mums

– Kas yra genetika?

Iš pradžių genetika buvo žirnių auginimas, kurį XIX amžiuje sukūrė Gregoras Mendelis. Jis tyrinėjo sėklas ir bandė suprasti, kaip paveldimumas veikia, pavyzdžiui, jų spalvą ar susiraukšlėjimą.

Toliau mokslininkai pradėjo ne tik žiūrėti į šiuos žirnius iš išorės, bet ir lipo į vidų. Ir paaiškėjo, kad to ar kito bruožo paveldėjimas ir pasireiškimas yra susijęs su ląstelės branduoliu, ypač su chromosomomis. Tada pažvelgėme dar giliau, į chromosomos vidų, ir pamatėme, kad joje yra ilga dezoksiribonukleino rūgšties molekulė – DNR.

Tada manėme (ir vėliau įrodėme), kad genetinę informaciją neša DNR molekulė. Ir tada jie suprato, kad šioje DNR molekulėje tam tikro teksto forma yra užkoduoti genai, kurie yra informaciniai paveldimi vienetai. Sužinojome, iš ko jie pagaminti ir kaip jie gali koduoti skirtingus baltymus.

Tada gimė šis mokslas. Tai yra, genetika yra tam tikrų bruožų paveldėjimas iš kartos į kartą.

- Kas yra epigenetika? O kaip priėjome išvados, kad vien genetikos nepakanka, kad suprastume gamtos sandarą?

Įlipome į ląstelės vidų ir supratome, kad genai yra susiję su DNR molekule, kuri kaip chromosomų dalis patenka į besidalijančias ląsteles ir yra paveldima. Bet juk žmogus atsiranda ir tik iš vienos ląstelės, kurioje yra 46 chromosomos.

Zigota pradeda dalytis ir po devynių mėnesių staiga atsiranda visas žmogus, kuriame yra tos pačios chromosomos. Be to, jų yra kiekvienoje ląstelėje, kurių suaugusio žmogaus kūne yra apie 10.¹⁴… Ir šios chromosomos turi tuos pačius genus, kurie buvo pradinėje ląstelėje.

Tai yra, pirminė ląstelė - zigota - turėjo tam tikrą išvaizdą, sugebėjo padalyti į dvi ląsteles, tada padarė tai dar porą kartų, o tada jos išvaizda pasikeitė. Suaugęs žmogus yra daugialąstelis organizmas, susidedantis iš daugybės ląstelių. Pastarieji susiskirstę į bendruomenes, kurias vadiname audiniais. Ir jie savo ruožtu sudaro organus, kurių kiekvienas atlieka atskirų funkcijų rinkinį.

Šių bendruomenių ląstelės taip pat yra skirtingos ir atlieka skirtingas užduotis. Pavyzdžiui, kraujo ląstelės iš esmės skiriasi nuo plaukų, odos ar kepenų ląstelių. Ir jie nuolat dalijasi – pavyzdžiui, dėl agresyvios aplinkos įtakos ar dėl to, kad organizmui tiesiog reikia audinių atsinaujinimo. Pavyzdžiui, per visą savo gyvenimą netenkame 300 kg epidermio – mūsų oda paprasčiausiai nusilupa.

Remonto metu žarnyno ląstelės ir toliau išlieka žarnyno ląstelėmis. O odos ląstelės yra odos ląstelės.

Ląstelės, kurios sudaro plauko folikulą ir skatina plaukų augimą, staiga netampa kraujuojančia galvos žaizda. Ląstelė negali išprotėti ir pasakyti: „Dabar aš kraujas“.

Tačiau genetinė informacija juose vis tiek yra tokia pati, kaip ir pirminėje ląstelėje – zigotoje. Tai yra, jie visi yra genetiškai identiški, tačiau atrodo skirtingai ir atlieka skirtingas funkcijas. Ir ši jų įvairovė paveldima ir suaugusiam organizmui.

Būtent toks, supragenetinis paveldėjimas, kuris yra aukščiau genetikos arba už jos ribų, buvo pradėtas vadinti epigenetika. Priešdėlis „epi“reiškia „iš, aukščiau, daugiau“.

– Kaip atrodo epigenetiniai mechanizmai?

Epigenetinių mechanizmų yra įvairių – pakalbėsiu apie du pagrindinius. Tačiau yra ir kitų, ne mažiau svarbių.

Pirmasis yra chromosomų pakavimo paveldėjimo standartas ląstelių dalijimosi metu.

Tai suteikia galimybę skaityti tam tikrus genetinio teksto fragmentus, sudarytus iš nukleotidų sekų, užkoduotų keturiomis raidėmis. Ir kiekvienoje ląstelėje yra dviejų metrų DNR grandinė, susidedanti iš šių raidžių. Tačiau problema ta, kad ją sunku valdyti.

Paimkite įprastą dviejų metrų ploną siūlą, suglamžytą į tam tikrą struktūrą. Vargu ar išsiaiškinsime, kur kuris fragmentas yra. Išspręskite taip: suvyniokite siūlą ant ričių ir sudėkite juos vieną ant kito į ertmes. Taip šis ilgas siūlas taps kompaktiškas, ir mes gana aiškiai žinosime, kuris jo fragmentas ant kurio ritės yra.

Tai yra genetinio teksto pakavimo į chromosomas principas.

Ir jei mums reikia gauti prieigą prie norimo genetinio teksto, galime tiesiog šiek tiek atsukti ritę. Pati gija nesikeičia. Bet jis yra suvyniotas ir klojamas taip, kad specializuotai ląstelei būtų suteikta prieiga prie tam tikros genetinės informacijos, kuri, įprastai, yra ant ritės paviršiaus.

Jei ląstelė atlieka kraujo funkciją, tada siūlų ir spiralių klojimas bus toks pat. Ir, pavyzdžiui, kepenų ląstelėms, kurios atlieka visiškai kitą funkciją, stilius pasikeis. Ir visa tai bus paveldima daugybe ląstelių dalijimosi.

Kitas gerai ištirtas epigenetinis mechanizmas, apie kurį dažniausiai kalbama, yra DNR metilinimas. Kaip sakiau, DNR yra ilga, maždaug dviejų metrų ilgio polimero seka, kurioje keturi nukleotidai kartojasi įvairiais deriniais. O jų skirtinga seka lemia geną, galintį koduoti kokį nors baltymą.

Tai prasmingas genetinio teksto fragmentas. O iš daugelio genų darbo susidaro ląstelės funkcija. Pavyzdžiui, galite paimti vilnonį siūlą – iš jo išlenda daug plaukelių. Ir būtent šiose vietose yra metilo grupės. Iškišusi metilo grupė neleidžia prisijungti sintezės fermentams, todėl ši DNR sritis tampa mažiau įskaitoma.

Paimkime frazę „negalite pasigailėti mirties bausmės“. Turime tris žodžius – ir priklausomai nuo kablelių išdėstymo tarp jų reikšmė pasikeis. Tas pats ir su genetiniu tekstu, tik vietoj žodžių – genai. Ir vienas iš būdų suprasti jų reikšmę – tam tikru būdu suvynioti juos ant ritės arba tinkamose vietose sudėti metilo grupes. Pavyzdžiui, jei „vykdyti“yra ritės viduje, o „atleisk“yra išorėje, ląstelė galės naudoti tik „pasigailėk“.

O jei siūlas suvyniotas kitaip, o viršuje yra žodis „vykdyti“, tada bus egzekucija. Ląstelė perskaitys šią informaciją ir sunaikins save.

Ląstelė tikrai turi tokias savęs naikinimo programas, ir jos yra nepaprastai svarbios gyvybei.

Taip pat yra nemažai epigenetinių mechanizmų, tačiau jų bendra reikšmė yra skyrybos ženklų įdėjimas, kad būtų galima teisingai perskaityti genetinį tekstą. Tai yra, DNR seka, pats genetinis tekstas, išlieka toks pat. Tačiau DNR atsiras papildomų cheminių modifikacijų, kurios sukuria sintaksės ženklą nekeičiant nukleotidų. Pastarasis tiesiog turės šiek tiek kitokią metilo grupę, kuri dėl susidariusios geometrijos išsikiš į sriegio šoną.

Dėl to atsiranda skyrybos ženklas: „Tau negalima įvykdyti mirties bausmės, (mikčiojame, nes čia yra metilo grupė) pasigailėti“. Taigi atsirado kita to paties genetinio teksto reikšmė.

Esmė tokia. Epigenetinis paveldėjimas – tai paveldėjimo tipas, nesusijęs su genetinio teksto seka.

– Kalbant grubiai, ar epigenetika yra genetikos antstatas?

Tai tikrai nėra antstatas. Genetika yra tvirtas pagrindas, nes organizmo DNR yra nepakitusi. Tačiau ląstelė negali egzistuoti kaip akmuo. Gyvenimas turi prisitaikyti prie savo aplinkos. Todėl epigenetika yra sąsaja tarp standaus ir vienareikšmio genetinio kodo (genomo) ir išorinės aplinkos.

Tai leidžia nepakitusiam paveldėtam genomui prisitaikyti prie išorinės aplinkos. Be to, pastaroji yra ne tik tai, kas supa mūsų kūną, bet ir kiekviena gretima ląstelė kitai ląstelei mumyse.

– Ar yra gamtoje epigenetinės įtakos pavyzdys? Kaip tai atrodo praktikoje?

Yra pelių linija – agouti. Jiems būdinga šviesiai rausvai rausva kailio spalva. O taip pat šie gyvūnai labai nelaimingi: nuo gimimo pradeda sirgti cukriniu diabetu, didėja nutukimo rizika, anksti suserga onkologinėmis ligomis, gyvena neilgai. Taip yra dėl to, kad tam tikras genetinis elementas buvo įtrauktas į „agouti“geno sritį ir sukūrė tokį fenotipą.

O 2000-ųjų pradžioje amerikiečių mokslininkas Randy Girtl atliko įdomų eksperimentą su šia pelių linija. Jis pradėjo maitinti juos augaliniu maistu, kuriame gausu metilo grupių, tai yra, folio rūgštimi ir B grupės vitaminais.

Dėl to pelių palikuonių, auginamų laikantis dietos, kurioje gausu tam tikrų vitaminų, kailis pasidarė baltas. Ir jų svoris normalizavosi, jie nustojo sirgti diabetu ir anksti mirė nuo vėžio.

O koks buvo jų atsigavimas? Faktas yra tas, kad įvyko agouti geno hipermetilinimas, dėl kurio jų tėvams atsirado neigiamas fenotipas. Paaiškėjo, kad tai galima ištaisyti pakeitus išorinę aplinką.

Ir jei būsimi palikuonys bus palaikomi ta pačia dieta, jie išliks tokie pat balti, laimingi ir sveiki.

Kaip sakė Randy Girtle, tai yra pavyzdys, kad mūsų genai nėra likimas ir mes galime juos kažkaip valdyti. Tačiau kiek – vis dar didelis klausimas. Ypač kai kalbama apie žmogų.

– Ar yra tokios epigenetinės aplinkos įtakos žmogui pavyzdžių?

Vienas žinomiausių pavyzdžių – badas Nyderlanduose 1944–1945 m. Tai buvo paskutinės fašistinės okupacijos dienos. Tada Vokietija mėnesiui nutraukė visus maisto pristatymo maršrutus, o dešimtys tūkstančių olandų mirė iš bado. Tačiau gyvenimas tęsėsi – kai kurie žmonės tuo laikotarpiu dar buvo pastoję.

Ir jie visi kentėjo nuo nutukimo, turėjo polinkį į nutukimą, diabetą ir sutrumpėjo gyvenimo trukme. Jie turėjo labai panašias epigenetines modifikacijas. Tai yra, jų genų darbą įtakojo išorinės sąlygos, būtent tas trumpalaikis tėvų badavimas.

– Kokie dar išoriniai veiksniai gali taip paveikti mūsų epigenomą?

Taip, turi įtakos viskas: suvalgytas duonos gabalėlis ar apelsino riekelė, rūkyta cigaretė ir vynas. Kaip tai veikia – kitas reikalas.

Su pelėmis viskas paprasta. Ypač kai žinomos jų mutacijos. Žmones daug sunkiau ištirti, o tyrimų duomenys mažiau patikimi. Tačiau vis dar yra keletas koreliacijos tyrimų.

Pavyzdžiui, buvo atliktas tyrimas, kurio metu buvo tiriamas 40 Holokausto aukų anūkų DNR metilinimas. Ir mokslininkai savo genetiniame kode nustatė skirtingus regionus, kurie koreliuoja su genais, atsakingais už stresines sąlygas.

Bet vėlgi, tai yra labai mažos imties koreliacija, o ne kontroliuojamas eksperimentas, kai mes kažką padarėme ir gavome tam tikrus rezultatus. Tačiau tai vėl parodo: viskas, kas su mumis nutinka, mus veikia.

O jei rūpinsitės savimi, ypač jaunystėje, galite sumažinti neigiamą išorinės aplinkos poveikį.

Kai kūnas pradeda nykti, viskas blogėja. Nors yra vienas leidinys, kuriame rašoma, kad tai įmanoma, ir šiuo atveju mes galime ką nors padaryti.

– Ar pasikeitęs žmogaus gyvenimo būdas paveiks jį ir jo palikuonis?

Taip, ir tam yra daug įrodymų. Tai mes visi. Faktas, kad mūsų yra septyni milijardai, yra įrodymas. Pavyzdžiui, žmonių gyvenimo trukmė ir jos skaičius per pastaruosius 40 metų pailgėjo 50 % dėl to, kad maistas apskritai tapo prieinamesnis. Tai epigenetiniai veiksniai.

– Anksčiau minėjote neigiamas holokausto pasekmes ir badą Nyderlanduose. O kas teigiamai veikia epigenomą? Standartinis patarimas – subalansuoti mitybą, mesti alkoholį ir pan.? O gal yra dar kažkas?

Aš nežinau. Ką reiškia mitybos disbalansas? Kas sugalvojo subalansuotą mitybą? Tai, kas šiuo metu vaidina neigiamą vaidmenį epigenetikoje, yra perteklinė mityba. Persivalgome ir storėjame. Tokiu atveju 50% maisto išmetame į šiukšlių dėžę. Tai didelė problema. O mitybos balansas yra grynai prekybos ypatybė. Tai komercinė antis.

Gyvenimo pratęsimas, terapija ir žmonijos ateitis

– Ar epigenetika galime numatyti žmogaus ateitį?

Negalime kalbėti apie ateitį, nes nežinome ir dabarties. O prognozuoti yra tas pats, kas spėlioti ant vandens. Net ne ant kavos tirščių.

Kiekvienas turi savo epigenetiką. Bet jei mes kalbame, pavyzdžiui, apie gyvenimo trukmę, tada yra bendrų modelių. Pabrėžiu – šiai dienai. Nes iš pradžių manėme, kad paveldimos savybės slypi žirniuose, paskui chromosomose, o pabaigoje – DNR. Paaiškėjo, kad juk tikrai ne DNR, o greičiau chromosomose. O dabar net pradedame sakyti, kad daugialąsčio organizmo lygmenyje, atsižvelgiant į epigenetiką, ženklai jau palaidoti žirnyje.

Žinios nuolat atnaujinamos.

Šiandien yra toks dalykas kaip epigenetinis laikrodis. Tai yra, mes apskaičiavome vidutinį žmogaus biologinį amžių. Bet jie tai padarė už mus šiandien, sekdami šiuolaikinių žmonių pavyzdžiu.

Jei paimtume vakarykštį žmogų – tą, kuris gyveno prieš 100–200 metų – jam šis epigenetinis laikrodis gali pasirodyti visai kitoks. Bet mes nežinome, kokios, nes šių žmonių nebėra. Taigi tai nėra universalus dalykas, o šio laikrodžio pagalba negalime apskaičiuoti, koks bus ateities žmogus.

Tokie nuspėjami dalykai yra įdomūs, linksmi ir, žinoma, reikalingi, nes šiandien jie duoda į rankas instrumentą – svirtį, kaip Archimede. Tačiau atramos taško dar nėra. O dabar svirtimi kapojame į kairę ir į dešinę, bandydami suprasti, ko iš viso to galima pasimokyti.

– Kokia yra žmogaus gyvenimo trukmė pagal DNR metilinimą? Ir ką tai reiškia mums?

Mums tai tik reiškia, kad didžiausias biologinis amžius, kurį šiandien mums suteikė gamta, yra apie 40 metų. O realus amžius, produktyvus gamtai, dar mažesnis. Kodėl taip? Nes svarbiausias dalykas gyvenime yra mirtis. Jei organizmas neatlaisvins vietos, teritorijos ir maisto ploto naujam genetiniam variantui, tai anksčiau ar vėliau sukels rūšies degeneraciją.

Ir mes, visuomenė, veržiamės į šiuos natūralius mechanizmus.

Ir dabar, gavę tokius duomenis, po poros kartų galėsime atlikti naują tyrimą. Ir mes tikrai pamatysime, kad mūsų biologinis amžius augs nuo 40 iki 50 ar net 60. Nes mes patys kuriame naujas epigenetines sąlygas – kaip Randy Girtl padarė su pelėmis. Mūsų kailis baltėja.

Tačiau vis tiek turite suprasti, kad yra grynai fiziologinių apribojimų. Mūsų ląstelės užpildytos šiukšlėmis. O per gyvenimą genome kaupiasi ne tik epigenetiniai, bet ir genetiniai pakitimai, dėl kurių su amžiumi prasideda ligos.

Todėl pats laikas įvesti tokį svarbų parametrą kaip vidutinė sveiko gyvenimo trukmė. Nes nesveika gali būti ilga. Kai kuriems tai prasideda gana anksti, tačiau vartodami narkotikus šie žmonės gali gyventi iki 80 metų.

– Kai kurie rūkaliai gyvena 100 metų, o sveikos gyvensenos žmonės gali mirti sulaukę 30 metų arba sunkiai susirgti. Ar tai tik loterija, ar viskas dėl genetikos ar epigenetikos?

Tikriausiai esate girdėję pokštą, kad girtuokliams visada pasiseka. Jie gali nukristi net iš dvidešimto aukšto ir nesulūžti. Žinoma, tai gali būti. Tačiau apie šį atvejį sužinome tik iš tų girtų, kurie liko gyvi. Dauguma sugenda. Taip yra ir su rūkymu.

Iš tiesų, yra žmonių, kurie dėl cukraus vartojimo labiau linkę sirgti, pavyzdžiui, diabetu. Mano draugė 90 metų mokytoja, o cukrų valgo šaukštais, kraujo tyrimai normalūs. Bet nusprendžiau atsisakyti saldumynų, nes ėmė kilti cukraus kiekis kraujyje.

Kiekvienas individas yra skirtingas. Tam ir reikalinga genetika – tvirtas pagrindas, kuris DNR pavidalu trunka visą gyvenimą. Ir epigenetika, kuri leidžia šiam labai paprastam genetiniam pagrindui prisitaikyti prie aplinkos.

Kai kuriems šis genetinis pagrindas yra toks, kad jie iš pradžių yra užprogramuoti kažkam jautresni. Kiti yra stabilesni. Gali būti, kad epigenetika su tuo turi ką nors bendro.

– Ar epigenetika gali padėti mums sukurti narkotikus? Pavyzdžiui, nuo depresijos ar alkoholizmo?

Nelabai suprantu kaip. Įvyko įvykis, palietęs šimtus tūkstančių žmonių. Jie paėmė kelias dešimtis tūkstančių žmonių, išanalizavo ir nustatė, kad po to su tam tikra matematine tikimybe jie kažką turi, kažko neturi.

Tai tik statistika. Šiandieniniai tyrimai nėra juodi ir balti.

Taip, randame įdomių dalykų. Pavyzdžiui, mes turime padidintas metilo grupes, išsibarsčiusias visame genome. Tai kas? Juk nekalbame apie pelę, kurios vienintelį probleminį geną žinome iš anksto.

Todėl šiandien negalime kalbėti apie tikslinio poveikio epigenetikai įrankio sukūrimą. Nes ji dar įvairesnė nei genetika. Tačiau siekiant paveikti patologinius procesus, pavyzdžiui, naviko procesus, šiuo metu tiriama nemažai terapinių vaistų, turinčių įtakos epigenetikai.

– Ar yra kokių nors epigenetinių pasiekimų, kurie jau naudojami praktikoje?

Galime paimti jūsų kūno ląsteles, tokias kaip odą ar kraują, ir iš jos padaryti zigotinę ląstelę. Ir iš to gausite patys. O dar gyvūnų klonavimas – juk tai epigenetikos pasikeitimas su nepakitusia genetika.

– Ką galėtumėte patarti „Lifehacker“skaitytojams kaip epigenetikas?

Gyvenk savo malonumui. Mėgstate valgyti tik daržoves – valgykite tik jas. Jei nori mėsos, valgyk. Svarbiausia, kad jis nuramintų ir suteiktų vilties, kad viską darote teisingai. Reikia gyventi harmonijoje su savimi. Tai reiškia, kad jūs turite turėti savo individualų epigenetinį pasaulį ir gerai jį valdyti.